糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病最常见的微血管之一,全球约有1亿人患有该疾病。胰岛素代谢发生异常,使患者眼底的毛细血管微循环发生改变,造成了眼部的营养缺失和视功能的损坏。毛细血管网作为组织和血液进行物质交换的场所,因其阻塞导致血氧运输出现障碍。

最近研究表明DR存在新生血管（NV）的自发消退的现象,由于抗血管内皮生长因子（VEGF）疗法、全视网膜光凝等治疗使得这种病理性的消退并不是那么容易捕捉到.此外,正常血管的消退出现紊乱引起家族性渗出性玻璃体视网膜病变。

视网膜是眼后部的一薄层神经组织，可将光转换为神经元信号。视网膜对视力至关重要，并由血管网络支持。在糖尿病性视网膜病中，这些微血管存在异常的消退，这可能会损害视网膜神经细胞的功能。关于视网膜中上述新生血管的自发性消失的机制尚未知。

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2020年8月21日加拿大蒙特利尔大学梅森-罗斯蒙特医院研究中心Przemyslaw Sapieha研究团队在Science杂志上发表文章揭示了中性粒细胞释放的特殊网状结构通过清除衰老的内皮细胞对血管进行重构。

推荐理由：尽管本文讲述视网膜中血管新生消失的故事，在大脑中也会发生类似的事情，此文可为大脑血管的重塑提供新思路，有极大的参考价值。

研究人员利用高浓度氧诱导视网膜病变模型，将出生后7天（P7）的乳鼠暴露在75%的氧气中,结果发现在出生后第12天（P12）到第17天（P17）视网膜血管新形成逐渐增多，这个时期为血管新生的关键期,但是在第17天后新形成的血管开始慢慢消失，该阶段为新生血管消退期。

图中所示为中性粒细胞向视网膜中迁移

他们进一步利用单细胞测序技术对上述阶段中的视网膜组织进行转录组学分析,发现先天性免疫信号通路相关的基因、中性粒细胞相关基因高度富集表达.

一般来说,与巨噬细胞和小胶质细胞不同，中性粒细胞通常与炎症的初期有关。但是流式细胞试验中发现在视网膜病变的后期,也就是新生血管消退期, 中性粒细胞相关的基因表达却增多.

免疫荧光试验发现在视网膜病变模型小鼠中性粒细胞胞外陷阱(NETs)出现在血管周围,但是在正常小鼠并未出现。这一结果在人类糖尿病病视网膜病变患者中的视网膜组织中进一步得到验证。

中性粒细胞杀菌主要通过两种方式：一种是通过直接吞噬病原体的方式，经典的方式；另一种是中性粒细胞坏死或者凋亡后向胞外释放NETs，一种特殊的网状纤维结构，来捕获和杀死病原体，这种方式称为NETosis。这些NETs通常是有益的，但是过度激活反而损害机体，引起疾病。

另一方面转录组学发现内皮细胞、星形胶质细胞、免疫细胞在分子水平上表现出衰老的特征。免疫荧光实验发现NETs靠近衰老的周细胞、内皮细胞。

通过生物信息学分析发现与视网膜病变密切相关的免疫细胞群（包含中性粒细胞）与衰老的内皮细胞之间的联系更加密切。随后的延时成像技术表明正是这些衰老的内皮细胞促进了NETs的释放。

研究人员发现在新生血管周围存在更多的凋亡的内皮细胞。向视网膜病变模型小鼠注射促进NETs降解的DNA酶后视网膜衰老细胞的数量增加，也就说明延缓了衰老细胞的清除。此外，通过敲除PAD4，一种在NETosis起着关键作用的酶，也出现上述类似的结果。这些结果表明NETs通过清除凋亡的衰老内皮细胞对新生的血管进行重塑。

总的来说，本文揭示了视网膜病变过程中新生血管消退的内源性机制：衰老的内皮细胞促进了NETs的释放，而NETs进一步清除凋亡的衰老内皮细胞后引起血管新生或促进病理性血管的消退。

参考文献：

Binet et al., Science 369, eaay5356 (2020)，Neutrophil extracellular traps target senescent vasculature for tissue remodeling in retinopathy