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髓母细胞瘤（MB）是儿童最常见的颅内恶性肿瘤。

(资料图片)

根据不同的分子特征，其可分为4个亚型：WNT活化型、SHH活化型、Group3型和Group4型[1]。

与成人恶性肿瘤的发生原因不同（环境暴露是非常重要的原因），儿童恶性肿瘤的发生往往是因为遗传所致发育异常[2]，而明确肿瘤发源是寻找有效治疗策略的先决条件。

因为MB发生于小脑，因此被以为是源于小脑发育异常[2]。已有研究表明，WNT活化型MB源于菱形唇（RL）下部细胞基因突变所致WNT信号通路激活；SHH活化型MB则源于小脑颗粒神经元前体细胞基因突变导致SHH信号通路激活[3, 4]；而Group3型（约占MB的20%）和Group4型（约占MB的40%）MB的发源和病因仍悬而未决。

近日，《天然》杂志背靠背发表了美国圣犹达儿童研究病院Paul A. Northcott团队[5]和加拿大多伦多儿童医院Michael D. Taylor团队[6]的两篇重磅研究，揭开了Group3型和Group4型MB的发源之谜。

两个团队从不同角度，将MB亚型特有的基因改变和分子特征与人类小脑发育的特征进行比对，证实了人类小脑发育过程中特定细胞群体——RL脑室下区（RLSVZ）祖细胞的分化缺陷，是导致Group3型和Group4型MB的发源细胞。

此外，研究职员还发现了导致RLSVZ祖细胞分化缺陷的枢纽基因突变，即CBFA复合体相关蛋白（特异性表达于人类发育中的小脑）突变，而在体外实验中恢复CBFA复合体功能后，可促使MB肿瘤细胞分化，表明了其作为治疗靶点的潜力。

人和小鼠的RL之间存在一定的转录特征差异

说完Northcott团队的研究，咱们再来看看Taylor团队的研究，Taylor团队是从研究G3/4 MB肿瘤的基因突变开始。

Taylor团队在编码CBFA复合体成员或与CBFA复合体相互作用蛋白的基因中，发现了经常出现的会使CBFA复合体功能异常的基因突变（在至少57%的Group4型MB和39%的Group3型MB中发现了破坏CBFA复合体功能的突变），如CBFA2T2和CBFA2T3突变。

CBFA2T2和CBFA2T3在人类小脑发育过程中的表达

同时，人类小脑RLSVZ和G3/4 MB肿瘤的单核RNA测序结果显示了两者转录特征的相似性，且与RLSVZ中的UBC细胞最为相似，高度提示G3/4 MB可能就是起源于RLSVZ中的UBC前体细胞，并由UBC前体细胞中CBFA复合体功能异常而驱动。

在体外研究中，通过按捺OTX2的表达，可明显增加CBFA2T2和CBFA2T3的表达，使肿瘤细胞恢复分化能力。这再次证实了CBFA复合体功能异常是导致G3/4 MB肿瘤发生的原因。

总的来说，两个团队的研究结果相似且互补，综合两项研究，G3/4 MB肿瘤的发源题目已基本明确，即源于小脑RLSVZ中的UBC前体细胞，且UBC细胞中CBFA复合体功能异常导致的分化功能障碍，则是驱动G3/4 MB肿瘤的“罪魁祸首”。

G3/4 MB发源示意图

了解了肿瘤的发源后，更重要的是从中找到预防和治疗肿瘤的方法，从这两项研究中，或可针对CBFA复合体相关蛋白突变或光感受器基因表达水平异常升高，开发出相关药物，促进肿瘤的分化从而达到治疗肿瘤的目的，这也将成为今后MB药物研发的新热门。