*仅供医学专业人士阅读参考
单独将FeNO作为诊断哮喘的指标还为时尚早，但前景充满期待。
(资料图片)
哮喘是一种异质性气道疾病，根据2型炎症（Type 2 inflammation）水平的高低可分为低T2哮喘和高T2哮喘。呼出气一氧化氮（FeNO）是2型炎症的生物标志物之一，FeNO水平与嗜酸性粒细胞性气道炎症以及对吸入性糖皮质激素（ICS）的反应性相关。
人们希望利用FeNO来协助哮喘诊断以及指导哮喘治疗方案的选择和调整。然而，关于FeNO在哮喘诊断和治疗中的价值一直存在争议。今天，咱们就来聊聊FeNO在哮喘诊治中到底有没有临床价值。
FeNO的前世今生
NO由巨噬细胞和上皮细胞以L-精氨酸为前体在一氧化氮合成酶（NOS）的作用下合成。人体内有3种NOS亚型，分别为Ⅰ型或神经元型NOS（nNOS）、Ⅱ型或诱导型NOS（iNOS）和Ⅲ型或内皮细胞型NOS（eNOS），这三种亚型在肺内都有表达，但在气道炎症中iNOS起主要作用。
正常人及哮喘患者的气道上皮中表达iNOS，在肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）、干扰素-γ（INF-γ）、IL-4和IL-13等炎症细胞因子作用下，iNOS转录水平上调，可催化产生大量NO。
NO能够促使血管及气道扩张、促进纤毛上皮细胞纤毛的协调摆动，同时也是支气管壁中非肾上腺素能、非胆碱能神经元的重要神经递质。
哮喘患者呼出气NO（FeNO）较健康人增高，这主要与2型炎症介质（IL-4、IL-5、IL-13）促进气道上皮细胞iNOS上调表达有关（图1）。研究显示，FeNO可以反映个体对过敏原的反应，与气道嗜酸性粒细胞性炎症和气道高反应性（AHR）之间密切相关。
图1 哮喘患者气道NO的产生示意图（EOS，嗜酸性粒细胞）
FeNO的测定和结果判读
气道NO测定包括FeNO、鼻呼气NO（FnNO）及肺泡NO（CaNO），分别表示大气道（气管、支气管）炎症、上气道炎症及小气道（肺泡或腺泡区）炎症。呼出气流速单位是ml/s，在50ml/s流速下的检测结果为FeNO50，临床常以FeNO特指FeNO50，浓度单位为十亿分之一，即ppb。
FeNO的测定结果受多种因素影响，包括年龄、饮食、吸烟、感染、药物以及运动等。因此，在测试前应排除饮食、饮酒、吸烟、运动等影响因素，同时询问并记录测试时间、用药等情况（表1）。
表1 FeNO值的常见影响因素
目前FeNO的正常参考范围尚未完全统一，2011年美国胸科学会（ATS）推荐的FeNO正常参考值为健康儿童5~20ppb，成人5~25ppb。2017年欧洲呼吸学会（ERS）推荐的成人FeNO正常值为25~50ppb，儿童FeNO正常值为20~35ppb。
下图是临床常用的FeNO检查报告单（图2），根据FeNO水平可以判定患者的气道炎症类型。
图2 FeNO检查报告单
FeNO在哮喘中的诊断价值
由于FeNO具有非侵袭性、操作简单、廉价和安全等优点，人们一直希望能够将其作为协助哮喘诊断的重要生物标志物。然而，理想很丰满，现实却很骨感。
FeNO在哮喘诊断中的价值尚未得到学术界的一致认可，全球哮喘防治创议（GINA）和中国哮喘指南均未推荐FeNO用于辅助哮喘诊断。
一方面是由于FeNO值受多种因素的影响，检测结果不稳定；另一方面FeNO诊断哮喘的特异度和灵敏度都不够，FeNO水平升高也可见于非哮喘疾病，例如嗜酸粒细胞性支气管炎、过敏性鼻炎、鼻息肉、EOS增多症等，而且非嗜酸性粒细胞性哮喘的FeNO水平并不会升高。
不过，大家也不必过于沮丧，尽管FeNO单独用于诊断哮喘的价值有限，但是可以作为哮喘的辅助诊断工具。英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南推荐，FeNO结合其他哮喘辅助检查可以作为哮喘诊断的参考指标，其推荐的诊断截点为：成人≥40ppb，儿童≥35ppb。
其实，FeNO在哮喘诊断中的更重要的价值在于区分哮喘的炎症分型，区分炎症分型有助于指导ICS以及抗IgE、抗IL-5、抗IL-13等生物靶向治疗。本文一开始提到，哮喘的气道炎症分为高T2哮喘和低T2哮喘，FeNO是2型炎症的重要生物标志物之一。
研究显示，对于未使用ICS的成人或儿童哮喘患者，FeNO与痰液、支气管肺泡灌洗液、肺组织中的嗜酸性粒细胞有一定的相关性，可以反映哮喘的嗜酸性粒细胞性气道炎症。
FeNO在哮喘治疗中的价值
相比于诊断，FeNO在哮喘治疗中的价值愈发凸显，一方面可用于预测ICS的治疗反应性，嗜酸性粒细胞性炎症或高T2哮喘对ICS的治疗反应良好，而FeNO是其生物标志物，因此基线FeNO水平高的哮喘患者经过ICS治疗后，临床症状和肺功能改善更明显。
另一方面，FeNO可以预测哮喘急性发作的风险，研究表明，以49ppb为截点，FeNO预测哮喘急性发作的灵敏度为71%、特异度为93%。但是，影响哮喘急性发作的因素较多，因此需要结合肺功能、临床症状等指标进行综合判断。
此外，FeNO还可用于指导哮喘治疗方案的调整，尤其与FEV1联合应用（表2）。
表2 FeNO与FEV1联合检测意义及治疗建议
注：OCS，口服糖皮质激素；LABA，长效β2受体激动剂；LAMA，长效胆碱受体拮抗剂
总的来说，FeNO作为一种无创、简单、廉价且安全的检测手段，能够反映2型气道炎症水平，在哮喘的诊断和治疗中有一定临床应用价值。但是，单独将FeNO作为诊断哮喘的指标还为时尚早。
古人云“道阻且长，行则将至”，尽管目前FeNO在哮喘中的临床应用价值还存在诸多争议，但是只要后续有更加强有力的循证医学证据支撑，FeNO在哮喘中的应用前景还是让人充满期待。
想要的精彩内容
敬请关注医生站专栏
