新冠病毒感染人体细胞包括五步：吸附、释放遗传物质、复制增殖、组装和释放病毒粒子。其中吸附人体细胞是第一步，也是最关键的一步。目前疫情反复，变异毒株的传播性极大增加，疫情防控难度加大，临床对于更多疗法及药物的需求提升。给药方便的口服药可以补全“防+治”的短板，具有更大的商业潜力和临床价值。
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作者：kope
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抗SARS-CoV-2S（刺突）蛋白免疫球蛋白G（IgG）滴度主要参与严重的SARS-CoV-2感染，因为它们会引发巨噬细胞过度激活、破坏内皮完整性并诱导血栓形成。在最近发布到bioRxiv预印本上的一项研究中，研究人员评估了小分子药物在体外对抗严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）的疗效。
https://doi.org/10.1101/2022.12.20.521247
小分子抑制剂
01
在本研究中，研究人员确定了在严重SARS-CoV-2感染中抵消抗体诱导的高炎症反应的小分子抑制剂。开发了一种巨噬细胞活化测定法，能够评估化合物对抗抗S靶向炎症反应的功效和效力，并用于筛选授权的研究性小分子抑制剂分子。使用M-CSF（巨噬细胞集落刺激因子）和il=10（白细胞介素10）分化的MDAM（单核细胞来源的肺泡巨噬细胞样巨噬细胞）。根据IL-6表达评估巨噬细胞促炎反应。
将SYK（脾相关酪氨酸激酶）小分子抑制剂、Entospletinib和R406（福斯塔替尼的活化形式）以及磷酸肌醇3激酶（PI3K）抑制剂的疗效与地塞米松进行比较。产生了抗SIgG滴度，为此，该团队将SARS-CoV-2S与从阿姆斯特丹大学医学中心（UMC）住院的COVID-19患者收集的感染SARS-CoV-2武汉-Hu-1菌株的血清样本一起孵育。在入住重症监护病房（ICU）时获得血清。研究结果在离体实验中得到验证BAL（支气管肺泡灌洗）获得的人肺肺泡巨噬细胞被激活。
Syk抑制剂
02
Entospletinib(Syk抑制剂)是一种口服生物利用的选择性Syk抑制剂，其IC50为7.7nM。在体外实验中，GS-9973在Caco-2细胞单层膜中具有良好的双向透过性。在细胞中，GS-9973对Syk也有很好的选择性，强烈的抑制BCR介导的B细胞激活和增殖，以及单核细胞中免疫复合体激活的细胞因子的产生。联合使用GS-9973和idelalisib协同抑制细胞存活和破坏趋化因子信号通路。
Entospletinib已进入急性髓性白血病（AML），慢性淋巴细胞白血病（CLL），弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），移植物抗宿主病（GvHD），血液系统恶性肿瘤，套细胞淋巴瘤（MCL)和非霍奇金淋巴瘤（NHL）的临床试验。
总体而言，研究结果显示，SYK信号传导阻断是抵消血清衍生免疫复合物诱导的肺泡巨噬细胞过度活化的有效策略。Entospletinib被发现是对抗重症COVID-19有希望的SYK抑制剂。
小分子口服药
03
不久前前，国内著名传染病学专家、世卫组织新发传染病临床诊治培训与研究合作中心主任深圳市第三人民医院院长卢洪洲教授在新冠防控媒体研讨会上表示，新冠小分子抗病毒治疗药物在临床广泛使用以后可以减少重症，预防患者发展成重症。
卢洪洲表示，整体来看，新冠肺炎的治疗包括抗病毒、糖皮质激素、免疫治疗、恢复期血浆、ECMO、中医治疗等，如何防止病情重症化，一直是新冠治疗工作的重点。“我们在临床应用中发现，小分子口服药物对新冠发展为重症有明显抑制作用，对防止病人多功能脏器衰竭也作用明显。”同时，小分子口服药物对控制传染源也有一定效果。卢洪洲表示，新冠小分子口服药物的原理，是抑制病毒一种特定的酶，这种酶被抑制后病毒复制就不能完成。
中国多家本土药也正在紧锣密鼓开发新冠小分子口服药，目前进展最快的是真实生物的阿兹夫定与君实生物的VV116。另外，开拓药业的普克鲁胺已进入三期临床研究阶段后期。
有希望的候选药物
04
多种PI3K和SYK抑制剂抵消了抗S免疫复合物介导的炎症。SYK抑制剂Entospletinib被确定为对抗抗SARS-CoV-2SIgG诱导的过度炎症、内皮屏障完整性破坏、血小板粘附和血栓形成的最有希望的候选药物。此外，Entospletinib抑制了由几种SARS-CoV-2挥发性有机化合物诱导的抗SIgG介导的过度炎症。Entospletinib和R406比地塞米松更有效地阻断抗S过度炎症。
Entospletinib选择性地抵消巨噬细胞在SARS-CoV-2和血清衍生的抗S免疫复合物刺激下产生的内皮屏障损伤介质。血小板在聚肌苷：多胞苷酸和血清共激活下暴露于包含恩托斯普替尼处理的巨噬细胞的培养基的HPMVEC上粘附程度较小。非典型糖基化免疫复合物协同化血小板粘附vWF。Entospletinib抵消了血栓形成增加，并将血栓体积降低至COVA1-18mAb对照组。Entospletinib和R406使IL-6对所有VOC的表达降低了75%至95%。
参考资料：
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.12.20.521247v1
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
