帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是第二大最常见的神经退行性疾病，影响数百万人。帕金森病的主要运动症状是由黑质（substantia nigra, SN）中调节基底节回路的多巴胺能神经元缺失引起的，该回路调节习惯性和目标定向运动。虽然帕金森病的发病机制受多种因素影响，但有证据表明线粒体功能障碍起到重要作用。

黑质多巴胺能神经元中功能性线粒体复合物I（mitochondrial complex I, MCI）的缺失是帕金森病的一个标志。然而，这种变化是否与帕金森病的发病机制有关尚不清楚。

来自美国西北大学范伯格医学院的Patricia González-Rodríguez等研究人员使用交叉遗传学来破坏小鼠多巴胺能神经元中MCI的功能。MCI的破坏诱导了Warburg样代谢转变，并使神经元得以存活，但引发了黑质纹状体轴突中首次出现多巴胺能逐渐丧失表型。这种轴突缺陷伴有运动学习和精细运动缺陷，但不伴有明显的左旋多巴反应性帕金森病，这种疾病直到黑质多巴胺释放丧失后才出现。因此，MCI功能障碍本身就足以导致进行性人帕金森病，其中黑质多巴胺释放的丧失对运动功能障碍起着关键作用，这与当前的帕金森病范式不同。

总之，这些研究支持两个影响深远的结论。首先，多巴胺能神经元MCI功能丧失足以引发进行性轴突先失功能和左旋多巴反应性帕金森病。其次，背外侧纹状体的多巴胺（dopamine, DA）缺失是必要的，但不足以产生与临床帕金森病相关的粗大运动缺陷。

参考文献：González-Rodríguez P, Zampese E, Stout KA, et al. Disruption of mitochondrial complex I induces progressive parkinsonism[J]. Nature,2021,599:650-656.